Wir forschen für die Zukunft krebskranker Kinder

Leukämieentstehung im Labor – APL als Modellkrankheit

Dr. Thomas Sternsdorf

»Die akute Promyelozytenleukämie dient uns als Modell, um die Entstehung von Leukämien besser zu verstehen und die so gewonne­nen Einsichten auf andere Leukämien und auf Krebsentstehung im Allgemeinen anwenden zu können.«

Die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine Krebserkrankung der blutproduzierenden Zellen im Knochenmark, welche durch eine unbeabsichtigte Genfusion verursacht wird. Wenn gebrochene Chromosomen falsch zusammengesetzt werden, kann es passieren, dass am Bruchpunkt ein neues Gen entsteht. Bei der APL haben wir gefunden, dass das so entstandene Fusionsgen einen wichtigen zellulären Schutzmechanismus inaktiviert, welcher permanent solche Zellen ausschaltet, die im Begriff sind sich zu Krebszellen zu entwickeln. Dieser Mechanismus wird als Zellseneszenz bezeichnet. Er kann als eine Art “Notbremse” betrachtet werden, die aktiviert wird wenn Zellen sich über ein bestimmtes Limit hinaus geteilt haben. Wird die Zellseneszenz ausgeschaltet können die Zellen sich unbegrenzt teilen, was so auch die Anhäufung weiterer tumorfördernder Mutationen erleichtern könnte. Dies bringt die Zellen auf den Weg sich zu Krebszellen zu entwickeln. Um herauszufinden, wie das APL-auslösende Fusionsprotein PML-RAR diese Aktivität ausübt, haben wir seine Bestandteile PML und RAR Schritt für Schritt so verändert, dass wir in Mäusezellen, unter Laborbedingungen und letztlich auch in Labormäusen, die verschiedenen Aktivitäten detailliert untersuchen können.

Wir haben beobachtet, dass PML-RAR spezifische Zellkernstrukturen beeinflusst bzw. auflöst: die sogenannten „PML Nuclear Bodies“. An diese Strukturen binden weitere Proteine, welche die Verpackung der DNA regulieren. Wir haben den hieraus resultierenden Proteinkomplex, nach den am Zusammenbau und der Funktion beteiligten Proteinen PML/ATRX/Daxx, „PAX-Komplex“ benannt. Wie genau PML-RAR den PAX-Komplex beeinflusst ist ebenfalls Gegenstand unserer Untersuchungen. Wir wissen bereits, dass die Zellseneszenz mit vielfachen, großräumigen Veränderungen in der Organisation der DNA verknüpft ist. Diese organisierte oder „verpackte“ Form der DNA wird auch als „Chromatin“ bezeichnet. Zellseneszenz führt zu spezifischen Chromatinveränderungen in der Zelle, die letztendlich einen irreversiblen Wachstumsarrest bewirken. Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse dazu führen werden, auch andere Krebsformen durch Reaktivierung der Zellseneszenz über den PAX-Komplex behandeln zu können.

Thomas Sternsdorf wurde in Wien geboren und ist im Chiemgau aufgewachsen. Er hat an der Ludwig-Maximilians-Universität in München Biologie mit Schwerpunkten Genetik, Anthropologie und Humangenetik, Biochemie und Immunologie studiert. 

In seiner Diplomarbeit am Institut für Immunologie der LMU München hat er sich mit der Rolle des Transkriptionsfaktors NF kappa B in der Regulation von Tumornekrosefaktor alpha in humanen Monozyten beschäftigt. Er schloss seine Promotion 1997 an der Universität Hamburg mit Auszeichnung ab. 

Nach einer kurzen Zeit als Postdoktorand bei seinem Doktorvater am Heinrich Pette Institut, Prof. Hans Will, zog er für einen längeren Forschungsaufenthalt nach San Diego, wo er am Salk Institut in La Jolla im Labor von Ronald. M. Evans an Mausmodellen zur akuten Promyelozytenleukämie arbeitete. 

Im Jahr 2009 kam er mit einem Heisenberg-Stipendium von der DFG an das noch junge Forschungsinstitut. Er leitet die Arbeitsgruppe Akute Promyelozytenleukämie und Leukämogenese. Er interessiert sich dafür, welche Auswirkungen die Bildung von PML-RAR-alpha auf die Organisation der zellulären DNA (Chromatin) hat und wie zelluläre Seneszenz für Behandlungszwecke reaktiviert werden kann.

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Europäische Union

Else Kröner-Fresenius-Stiftung

Korf, K., H. Wodrich, A. Haschke, C.B. Ocampo, L. Harder, F. Gieseke, A. Bronsema, K. Dierck, S. Prall, H. Staege, M. Horstmann, R.M. Evans, and T. Sternsdorf, PML-RARalpha Blocks Senescence to Promote Leukemia  by targeting the Daxx/ATRX-Complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014 111(33): P.12133-8.
Relevanz: In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die Inhibition von PML-vermittelter Seneszenz ein wesentlicher Schritt in der Leukämieentstehung ist. Diese Studie belegt auch, dass humanes PML-RAR alpha in der Maus keine volle Aktivität in Mäusezellen entfaltet. Dies hat reichweitende Bedeutung für Mausmodelle in der Onkologie.

Sternsdorf, T., V.T. Phan, M.L. Maunakea, C.B. Ocampo, J. Sohal, A. Silletto, F. Galimi, M.M. Le Beau, R.M. Evans, and S.C. Kogan, Forced retinoic acid receptor alpha homodimers prime mice for APL-like leukemia. Cancer Cell, 2006. 9(2): p. 81-94.
Relevanz: In dieser Arbeit wird in vivo gezeigt, dass erzwungene Selbstassoziation durch Fusion mit einem Fremdprotein (PML) der Mechanismus ist,  der RAR alpha zu einem Leukämie auslösenden Protein werden lässt. Darüber hinaus zeigt die Arbeit, dass auch der PML-Anteil einen starken Beitrag zur Gesamtaktivität leistet.

Sternsdorf, T., E. Puccetti, K. Jensen, D. Hoelzer, H. Will, O.G. Ottmann, and M. Ruthardt, PIC-1/SUMO-1-modified PML-retinoic acid receptor alpha mediates arsenic trioxide-induced apoptosis in acute promyelocytic leukemia. Mol Cell Biol, 1999. 19(7): p. 5170-8.
Relevanz: In dieser Veröffentlichung haben wir den Mechanismus der APL-Therapie durch Arsentrioxid untersucht. Dies hat dazu geführt, dass es möglich ist vorherzusagen, welche Patienten auf die Therapie nicht ansprechen werden  (PML-RAR-negative APL), und folglich anders behandelt werden müssen. 

Sternsdorf, T., K. Jensen, B. Reich, and H. Will, The nuclear dot protein Sp100, characterization of domains necessary for dimerization, subcellular localization, and modification by small ubiquitin-like modifiers. J Biol Chem, 1999. 274(18): p. 12555-66.
Relevanz:  In dieser Arbeit haben wir das PML-assoziierte Protein Sp100 untersucht, und als erste das Konsensusmotiv für SUMO-modifikation vorgeschlagen.

Sternsdorf, T., K. Jensen, and H. Will, Evidence for covalent modification of the nuclear dot-associated proteins PML and Sp100 by PIC1/SUMO-1. J Cell Biol, 1997. 139(7): p. 1621-34.
Relevanz: In dieser Studie haben wir PML und Sp100 als Substrate für Modifikation durch das Ubiquitinverwandte Protein SUMO identifiziert. Zu dieser Zeit war nur RanGAP als SUMO-Substrat bekannt. Darum ist diese Veröffentlichung mitbegründend für das Konzept von von SUMOylierung als wichtige posttranslationale Modifikation. In meiner eigenen Einschätzung ist dies bisher meine wichtigste wissenschaftliche Veröffentlichung.

Fogal, V., M. Gostissa, P. Sandy, P. Zacchi, T. Sternsdorf, K. Jensen, P.P. Pandolfi, H. Will, C. Schneider, and G. Del Sal, Regulation of p53 activity in nuclear bodies by a specific PML isoform. EMBO J, 2000. 19(22): p. 6185-6195.
Relevanz: Diese Publikation wurde am häufigsten zitiert. Sie beschreibt als erste relevante funktionelle Unterschiede von PML-Spleißvarianten in der Regulation des Tumorsuppressors p53.

Gesamtverzeichnis der Publikationen: Pubmed

Dr. Katharina Korf

Diplom-Biochemikerin, Postdoktorandin
Telefon: 040 / 42605-1217
korf@remove-this.kinderkrebs-forschung.de